Štúdia vedcov z Baylor College of Medicine a spolupracujúcich inštitúcií odhalila mechanizmus molekulárnych abnormalít vedúcich k osteogenesis imperfecta typu V, teda forme ochorenia krehkých kostí spôsobeného mutáciou v géne IFITM5.

Kosti ako z tenkého skla

„Choroby krehkých kostí, známe aj ako osteogenesis imperfecta (OI), patria do skupiny zriedkavých ochorení, ktoré postihujú spojivové tkanivo. Väčšina typov OI je spôsobená génovými mutáciami, ktoré narušujú syntézu alebo spracovanie kolagénu, ale v prípade piateho typu OI je to inak,“ tvrdí Dr. Brendan Lee z Byalor College of Medicine.

Mutácia blokuje normálny vývoj kostných kmeňových buniek na zrelé bunky, ktoré by za normálnych okolností vytvorili zdravé kosti. Namiesto toho tak telo tvorí extrémne krehké kostí. Deti s touto poruchou majú opakované zlomeniny, deformácie kostí, chronickú bolesť a ďalšie komplikácie. Zistenia uverejnené v časopise The Journal of Clinical Investigation ponúkajú nové možnosti na navrhnutie terapie tohto zatiaľ neliečiteľného ochorenia.

Osteogenesis imperfecta – typ V

„OI typu V je jedinečná, pretože všetci pacienti majú presne tú istú mutáciu v géne IFITM5,“ uvádza spoluautorka práce, Dr. Ronit Maromová, odborná asistentka molekulárnej a ľudskej genetiky na Baylor a Texas Children’s. „Táto mutácia vedie k produkcii dlhšieho proteínu IFITM5, avšak biologická funkcia tohto proteínu v kostiach a dôvody, prečo táto mutácia vedie k OI, neboli dobre známe.“

Výskumníci realizovali výskum na myšiach, ktorým dodali ľudský mutovaný gén počas určitých štádií vývoja kostí. Geneticky modifikované myši kopírovali väčšinu charakteristík ľudského ochorenia, čo vedcom umožnilo analyzovať základné molekulárne mechanizmy.

Tím zistil, že mutácia IFITM5 pôsobí na úrovni kostných kmeňových buniek a mení normálny proces, ktorý vedie k tvorbe kostí. „Kostné kmeňové bunky sa pri tvorbe kostry počas vývoja a pri hojení kostí po zlomenine riadia rovnakým mechanizmom. Najprv vytvoria chrupavku, ktorá sa potom zmení na kosť. Mutácia u myší však narúša tento proces. Namiesto toho, aby progenitorové bunky postupovali od chrupavky ku kosti, vytvárajú prerastené zhluky chrupavky na mieste, kde by mala byť nová kosť,“ tvrdí Lee.

Základ pre génovú terapiu

„Naše zistenia pomáhajú vysvetliť to, čo vidíme u pacientov s OI typu V. Nielenže sa im ľahko lámu kosti, ale keď sa ich kmeňové bunky pokúšajú zahojiť kosť, namiesto toho sa im vytvárajú veľké ložiská z chrupavky,“ povedal Lee. „Je to, akoby kmeňové bunky nedokončili svoju prácu, chytia sa do slučky, aby prednostne vytvorili chrupavku, namiesto toho, aby dozreli do kosti,“ zhodnotí Dr. Brendan Lee.

Tím tiež identifikoval dvoch hlavných molekulárnych „páchateľov“, ktorí spôsobujú tento defekt kostného dozrievania. Signálna dráha ERK/MAP kinázy a transkripčný faktor SOX9 boli výrazne zvýšené.  „Zaujímavé je, že keď sme inaktivovali buď signalizáciu ERK/MAP kinázy, alebo SOX9 pomocou farmakologických alebo genetických prístupov, dokázali sme obnoviť normálny vývoj kostí v mutovaných modeloch. Tieto zistenia nielenže informujú o mechanizme OI typu V, ale uľahčia aj vývoj budúcich terapií tohto stavu. Okrem toho skutočnosť, že všetci pacienti s OI typu V majú rovnakú mutáciu IFITM5, by sa mohla ukázať ako výhoda pre génové terapie zamerané na mutovaný gén,“ mieni Lee. „Jedna génová terapia určená na liečbu mutácie IFITM5 by fungovala u všetkých pacientov.“

Zo štúdie môžu benefitovať aj iní pacienti, keďže tiež zlepšuje pochopenie a terapiu bežných chorôb. „Pochopenie toho, ako dochádza k OI typu V, poskytuje nový pohľad na podobné, ale bežnejšie ochorenia kostry ako je osteoporóza, a tiež by mohlo viesť k zlepšeniu liečby,“ povedal Lee.

Zdroj:

Baylor College of Medicine

Marom, R., et al. (2024). The IFITM5 mutation in osteogenesis imperfecta type V is associated with an ERK/SOX9-dependent osteoprogenitor differentiation defect. The Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI170369.